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张小田教授敲黑板免疫治疗不良反应须时刻
免疫治疗“双刃剑”即将出鞘，你真的做好准备了吗？
记者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
12月22日，CSCO-东方肿瘤精准医学论坛暨抗肿瘤药物安全管理专家委员会年会在上海佘山茂御臻品之选酒店隆重举行。会议邀请了国内外知名肿瘤临床学家就精准医疗、分子靶向药物的毒副反应管理等临床热点问题进行了专题讲座。各地临床医生和其他医药界翘楚汇聚一堂，共同见证了这场学术盛宴。
其中，医院张小田教授就免疫治疗的不良反应，结合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）关于免疫疗法的不良反应管理指南，和自身临床试验和实践的经验，进行了精彩讲解。本文撷取其中精华，谨在此与大家分享。
1免疫疗法异军突起，知己知彼很重要！
年，第一支免疫检查点抑制剂伊匹单抗获批用于黑色素瘤，开启了免疫治疗的新时代。随后几年，纳武单抗、阿特珠单抗和帕姆单抗等也陆续面世，在肿瘤治疗中初露锋芒。年，FDA批准帕姆单抗用于治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤患者。可以预见，免疫疗法将在未来的肿瘤治疗领域占据重要地位。
目前为止，免疫抑制药物尚未在中国上市，国内也尚未有系统的免疫抑制药物不良反应管理共识发布，但在学习国外临床研究，以及总结国内患者在临床试验及治疗当中的一些经验，我们对免疫治疗相关的不良反应（irAEs）已积累了一定认识和应对措施。
现在，国产PD-1单抗正在加快审批中，不久我们将拥有自己的免疫治疗药物，也将会有一大批中国患者会接受免疫抑制剂治疗。在这之前，临床医生和患者都需要对免疫相关的不良反应有一个大概的了解，在未来治疗选择中能更全面地权衡利弊，并在发生不良反应时及时作出正确处理。
2irAEs和传统治疗不良反应有啥区别？
irAEsvs传统治疗不良反应免疫相关不良反应和传统治疗的不良反应由于治疗机制不同，副反应也存在很大差异，尽管有时候外在表现相似，但治疗对策却大相径庭。
治疗靶点方面：
化疗：靶向快速分裂肿瘤细胞和正常细胞
靶向治疗：靶向驱动肿瘤生长的特异性分子
免疫治疗：靶向免疫系统
副反应方面：
化疗：由于治疗的非特异性，导致不良反应（AE）成多样性
靶向治疗：AE反映了靶向治疗的特性
免疫治疗：免疫系统激活导致独特的AE
irAEs的特殊性疗效特征、AEs谱均不同于传统治疗
免疫治疗呈现出来的某些AEs或许类似于其他治疗模式，但相似的AEs可能有着不同的机制。例如：腹泻/肠炎、疲劳、皮疹/瘙痒、内分泌。
irAEs累及全身各个系统，包括下垂体炎、肝炎、甲状腺功能减退、肺炎、眼眶炎、皮疹、肾上腺功能不全、结肠炎等。
3敲黑板！irAEs的常见形式，get起来
胃肠道反应患者症状：
腹痛，痉挛，排便习惯改变，腹泻，便秘，便血，肠穿孔症状，败血症，腹膜刺激症，肠梗阻。
病理表现：
大肠镜：乙状结肠溃烂的粘膜斑块
结肠炎症活跃，其中炎症细胞渗透入固有层，表面侵蚀
腺窝损伤，表面再生
处理对策免疫相关结肠炎是可能威胁生命的免疫相关不良事件。
患者教育很重要，鼓励患者在症状一出现即报告。
皮肤反应患者症状：
片状皮炎、广泛性皮炎、斑丘疹（皮肤大疱形成除外），瘙痒，皮肤色素减退
处理对策中毒性表皮坏死松解症是可能威胁生命的免疫相关不良事件。
应鼓励患者在症状一出现即报告。
若有皮肤大疱形成，则研究药物/研究方案应永久终止。
肝功能异常患者症状：
瘙痒、黄疸、恶心、呕吐，肝功能检查值升高
病理检测:
肝炎交界门管区混合炎性浸润
与中央静脉毗连的坏死与炎症活动
处理对策肝胆免疫相关不良事件可能威胁生命。
患者必须经过海氏法则评估。
通过治疗中断、停止和/或皮质类固醇治疗，不良事件是可控可逆的。早期干预是有效管理的关键。
irAEs发生时间伊匹单抗治疗后irAEs的发生时间
皮疹发生最早，在治疗之后2-4周会发生；
腹泻稍晚一点，发生于4-6周；
而肝脏毒性和垂体炎则在免疫治疗开始后6-8周开始出现，且持续时间较长，尤其是垂体炎，表现为持续的不良反应，可能需要比较强的治疗干预手段。
4irAEs这么闹心，有规律可循吗？
目前免疫抑制药物的主要靶点有三类：细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白-1配体（PD-L1)。在这些免疫抑制剂药物的不良反应当中，有没有一些基本的规律呢？
临床研究发现：
CTLA-4单抗的不良反应更强。所以当伊匹单抗（CTLA-4单抗）和纳武单抗（PD-1单抗）合用于治疗肿瘤，患者出现不良反应，需要选择一个药物先减量或先停止，但临床没有更明确的证据或指向时，可考虑先停伊匹单抗。
PD-1和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。
通常情况下，单用一种抗体治疗时安全性较高，总体3-4级不良反应的发生率在16%-20%之间。而当免疫抑制剂联合用药时，尽管疗效更好，但不良反应发生率也较高，且不良反应发生的时间会提前平均3-4周。
张小田教授提到，在他们自己入组的临床试验中，所有联用伊匹单抗和纳武单抗的患者，至少都出现了2级以上的皮疹，在对症治疗后，一部分患者可以继续维持治疗，但也有一例患者出现治疗中断。
此外，研究者还发现，同样的治疗，胃肠道肿瘤患者不良反应发生率和严重程度均高于黑色素瘤和肾癌患者，原因尚不清楚。
因此，当患者联合应用两种免疫抑制剂时，一定要严密北京中科皮肤医院好不好北京治白癜风专科医院
